El Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) ha concedido este lunes el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a los científicos estadounidenses Mary Brunkow y Fred Ramsdell, y al japonés Shimon Sakaguchi, “por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmune periférica”. Los premiados identificaron a las células T reguladoras, consideradas los “guardias de seguridad del sistema inmunológico”, que impiden que las células inmunes ataquen a nuestro propio organismo, según explicó el comité.
“Sus aportaciones han sido clave para entender cómo funciona el sistema inmune y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes”, indicó Olle Kämpe, presidente del jurado.
El descubrimiento fundamental en este ámbito lo realizó Shimon Sakaguchi en 1995. Tras años de investigación sin reconocimiento, consiguió aislar por primera vez las células T reguladoras, un tipo de linfocito esencial para modular la actividad del sistema inmune y prevenir patologías autoinmunes.
Hasta entonces, se asumía que la tolerancia inmunitaria se originaba únicamente por la eliminación de linfocitos dañinos en el timo, mediante la llamada tolerancia central. Esta glándula, situada en el pecho bajo el esternón, es el lugar donde se producen y maduran los linfocitos T, glóbulos blancos que forman parte del sistema inmune adaptativo encargado de protegernos de infecciones y agresiones externas. Sakaguchi, de 74 años e investigador de la Universidad de Osaka, demostró que, además de los tipos ya conocidos (asesinos, colaboradores, productores de anticuerpos, etc.), existía también este grupo de células moduladoras esenciales para mantener el equilibrio inmunológico.
Los estadounidenses Mary Brunkow, de 61 años, y Fred Ramsdell, de 60, han sido premiados por sus estudios sobre el gen Foxp3 en enfermedades autoinmunes. Investigaban ratones con una patología autoinmune hereditaria que producía descamación de la piel y lograron identificar la mutación responsable en este gen. Brunkow, bióloga molecular, y Ramsdell, inmunólogo, demostraron también que otras mutaciones en Foxp3 causan graves enfermedades autoinmunes en humanos, como el síndrome IPEX, ligado al cromosoma X y mortal en los primeros años de vida.
Dos años después, Sakaguchi confirmó que este gen regula la producción de células T reguladoras, a las que bautizó con ese nombre. Constituyen un componente esencial para que el sistema inmune tolere los tejidos propios y no los ataque. “Esto animará a inmunólogos y médicos a aplicar células T reguladoras en el tratamiento de distintas enfermedades inmunológicas”, apuntó Sakaguchi.
El jurado destacó que el trabajo de estos tres investigadores ha dado origen a un nuevo campo y abre vías para futuros tratamientos contra el cáncer y las patologías autoinmunes. Hoy en día, estas células extraídas del timo se han empleado para evitar el rechazo en trasplantes y ya existen ensayos clínicos activos para validar su uso terapéutico a gran escala. Ramsdell trabaja como asesor científico en Sonoma Biotherapeutics, empresa que cofundó en 2019 en Estados Unidos para desarrollar terapias contra la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes basadas en las células T reguladoras. Brunkow desarrolla su actividad en el Instituto de Biología de Sistemas, en Estados Unidos.
El corazón de Irene
El valor clínico directo de este logro se refleja en el caso de Irene, una niña española de cinco años que fue la primera del mundo en recibir un tratamiento con células T reguladoras para posibilitar el trasplante de corazón que necesitaba. La clave fue no desechar su timo durante la cirugía, como era habitual, y emplearlo como fuente de células para el tratamiento posterior.
La misma intervención se ha aplicado ya a nueve bebés trasplantados, según explica Rafael Correa, director del Laboratorio de Inmunorregulación del Hospital Gregorio Marañón de Madrid y referente de esta línea de investigación. “Hemos demostrado que se trata de una terapia segura, eficaz y capaz de evitar el rechazo agudo tras un trasplante, porque restablece la tolerancia inmunológica”, afirma. Estas células “tienen un potencial inmenso” como tratamiento para múltiples patologías mediadas por el sistema inmune, como la diabetes, las alergias o ciertas enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes.
El Nobel de Medicina de este año tiene además una conexión notable con España. Giovanna Roncador, científica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), desarrolló en 2005 los anticuerpos necesarios para detectar Foxp3. Su venta a laboratorios de inmunología de todo el mundo es hoy una de las principales fuentes de ingresos por regalías para el centro. “Este desarrollo supuso un antes y un después en el estudio de las células T reguladoras”, señala Roncador. “Permitió distinguir claramente estas células tanto en tejidos como en poblaciones celulares y contribuyó a comprender su papel en inmunología y en enfermedades como el cáncer o las autoinmunes”.
A pesar de ello, Roncador no recibe ninguna compensación económica por este hallazgo debido a trabas burocráticas, aunque el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades se ha comprometido a resolver la situación “antes de fin de año”, según detalla.
A diferencia de terapias basadas en linfocitos modificados como los CAR-T, en este caso las células procedentes del paciente no se alteran, por lo que conservan intacta su capacidad moduladora y pueden evitar reacciones inmunes adversas. Esto hace viable emplear tejido del timo extraído a bebés como fuente celular no solo para ellos mismos, sino potencialmente para otros adultos, terapia que el equipo de Correa ya está testando en un ensayo clínico pionero.
“Cada vez hay mayor evidencia de que la inmunología está relacionada con prácticamente cualquier enfermedad que podamos imaginar y este Nobel lo confirma”, señala Marcos López-Hoyos, expresidente de la Sociedad Española de Inmunología. “Nuestra respuesta inmune funciona como un malabarista, activándose ante agresiones externas y apagándose para mantener el equilibrio. Las células T reguladoras y la inmunidad periférica son clave para lograrlo”.
También subraya que hasta 1995 “nadie” respaldaba las tesis de Sakaguchi. Tras sus trabajos, la existencia de estas células quedó aceptada de forma amplia y actualmente todos los inmunólogos investigan sus características genéticas por su papel esencial en la regulación del sistema inmune.
Este descubrimiento premiado este lunes también se está estudiando para futuros tratamientos contra el cáncer. “Estamos probando terapias que inhiben la actividad de estas células T reguladoras dentro de la inmunoterapia contra el cáncer”, indica Ignacio Melero, inmunólogo de la Clínica Universidad de Navarra. “De momento observamos actividad antitumoral, aunque persisten problemas de seguridad por la posible aparición de autoinmunidad”. Melero considera que este Nobel es “sorprendente”, ya que todavía no existe una aplicación médica aprobada, sino que se premia un descubrimiento básico sobre el sistema inmune.
Desde 1901, el Nobel de Fisiología o Medicina ha reconocido a 229 investigadores, de los cuales 14 son mujeres.
En 2024, el premio lo recibieron los estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun por descubrir los microARN y su papel en la “regulación génica postranscripcional”. Este hallazgo supuso la identificación de un nuevo principio de regulación genética clave para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos multicelulares, incluidos los humanos. En 2023 se premió a Katalin Karikó y Drew Weissman por la vacuna de la covid, y en 2022 a Svante Pääbo por su trabajo sobre la genética de poblaciones humanas extintas.
Este es el primer Nobel anunciado esta semana. Después se entregarán los premios de Física, el martes, y de Química, el miércoles. Cada uno de ellos está dotado con 11 millones de coronas suecas, equivalentes aproximadamente a un millón de euros.