Estudios recientes en modelos de fallecidos humanos y el uso compasivo de xenotrasplantes han explorado la promesa de órganos porcinos para trasplantes en humanos. Para avanzar hacia estudios en humanos, es necesario diseñar un donante porcino clínicamente listo y probar con éxito su xenotrasplante en primates no humanos. Aquí describimos el diseño, creación y función de soporte vital a largo plazo de injertos renales de un donante porcino genéticamente modificado trasplantados en un modelo de mono cimio (cynomolgus). El donante porcino fue modificado para llevar a cabo 69 ediciones genómicas, eliminando antígenos glicanos, sobreexpresando genes humanos e inactivando retrovirus endógenos porcinos. Análisis funcionales in vitro mostraron que las células endoteliales renales editadas modulaban la inflamación de manera indistinguible de las células endoteliales humanas, lo que sugiere que estas células editadas adquirieron un alto nivel de compatibilidad inmunológica con los humanos. Cuando se trasplantaron en monos cimios, los riñones con solo tres eliminaciones de antígenos glicanos experimentaron una supervivencia deficiente del injerto, mientras que aquellos con eliminaciones de antígenos glicanos y expresión de genes humanos demostraron un tiempo de supervivencia significativamente más largo, lo que sugiere el beneficio de la expresión de genes humanos in vivo. Estos resultados muestran que los estudios preclínicos de xenotrasplante renal podrían llevarse a cabo con éxito en primates no humanos y nos acercan a ensayos clínicos de injertos renales porcinos genéticamente modificados.
Principal
La xenotrasplante podría ofrecer una solución transformadora a la crisis mundial de escasez de órganos. Para avanzar a estudios clínicos, es necesario diseñar un donante porcino clínicamente listo y probar con éxito su xenotrasplante en un modelo de primate no humano (NHP) para evaluar su seguridad y eficacia.
A lo largo de los años, se han creado diversos donantes porcinos genéticamente modificados cuyos riñones se trasplantaron en monos del Viejo Mundo (OWMs). Aunque estos donantes contribuyeron a nuestra comprensión de las incompatibilidades moleculares en el xenotrasplante, no están listos para aplicaciones clínicas. En primer lugar, los donantes a menudo se crearon a partir de una raza comercial de cerdo cuyo tamaño de corazón y riñón es demasiado grande para aplicaciones en humanos. Aunque la eliminación de la expresión del gen del receptor de la hormona del crecimiento podría reducir el tamaño de los órganos, conlleva otras consecuencias biológicas no deseadas. En segundo lugar, los donantes se diseñaron para pruebas en OWMs. Carecían de las glicanos α-Gal (galactosa-α-1,3-galactosa) o de α-Gal y Sd(a) (Sia-α2.3-[GalNAc-β1.4]Gal-β1.4-GlcNAc) pero expresaban el glicano Neu5Gc (ácido N-glicolilneuramínico) para coincidir con la expresión de Neu5Gc en OWMs. Sin embargo, el análisis in vitro sugiere que un donante porcino compatible con los humanos debería idealmente tener los tres glicanos eliminados para coincidir con la ausencia de los tres glicanos en los humanos. Aunque se han probado injertos renales derivados de donantes porcinos que carecen de estos tres glicanos y portan diversos genes humanos en OWMs, la supervivencia del injerto fue corta o no se expresaron todos los genes humanos. En tercer lugar, los donantes llevaban secuencias de retrovirus endógenos porcinos (PERV) en su genoma, lo que presenta un riesgo zoonótico, ya que se ha demostrado la transmisión de PERV a células humanas en cultivo y su integración en el genoma humano.
Aquí creamos un donante porcino humanizado en la raza de cerdo miniatura Yucatán y trasplantamos injertos renales porcinos sin los tres glicanos, con o sin inactivación de PERV (inactivación retroviral (RI)) (denominados 3KO.RI o 3KO), o 3KO con siete genes humanos, con o sin RI (denominados 3KO.7TG.RI o 3KO.7TG, respectivamente) en monos cimios (Macaca fascicularis). Mostramos que un injerto renal porcino humanizado, combinado con un régimen inmunosupresor clínicamente relevante, respaldó la supervivencia a largo plazo de NHP durante hasta 2 años (758 días).
El artículo completo en el siguiente enlace:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06594-4
Fuente: Nature.com